文章信息：DOI：10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2024.02.006 中图分类号:R735.3
引用信息：倪响, 蒋英杰, 白辰光. 结直肠癌N分期病理学规范诊断相关问题[J]. 结直肠肛门外科, 2024, 30(2): 163-166.
结直肠癌N分期病理学规范诊断相关问题
海军军医大学第一附属医院病理科 上海 200433
详细信息
通信作者:E-mail: 白辰光, bcg709@126.com
Issues related to pathological diagnostic criteria for N-staging in colorectal cancer
Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, China
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤的第2位和第4位，目前仍处于缓慢上升趋势[1]。精准化的治疗方案是改善结直肠癌患者预后的前提，其中准确的病理学TNM分期尤为重要，N分期即淋巴结转移的病理学评估在临床应用中逐渐产生了一些新问题，包括肿瘤沉积（tumor deposits，TD）的概念和临床运用、淋巴结被膜侵犯（extra nodal extension，ENE）的识别以及新辅助治疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）标本中阳性淋巴结的治疗反应评估等。现就上述结直肠癌N分期病理学评估相关问题作一综述，以期与同道交流。
1 TD与结直肠癌
1.1 TD的概念
TD又称癌结节、肿瘤结节，根据第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）中肿瘤TNM分期相关内容，将其定义为存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立性癌结节，且在该结节内没有可辨认的淋巴结、血管、神经结构[2]，如图1所示。该概念最早于1935年被提出，于1997年在第5版AJCC分期中被正式引入，该版本中TD的定义较为简单，即当TD直径 ≥ 3 mm时被认为是出现转移的淋巴结，若其直径＜3 mm，则作为肿瘤不连续的浸润前沿纳入T分期[3]。第6版AJCC分期对TD的概念作了较大改动，按照结节在显微镜下的形态进行划分，如形状规则圆润则计为TD，如边缘不规则，则仍然计入T分期，该分类标准不可避免地导致了观察者之间主观性差异的出现。第7版AJCC分期将TD的概念进一步细化，将其定义为位于结直肠周围脂肪组织和系膜内，与原发肿瘤不连续的、无淋巴结结构，但出现在淋巴引流区域的肿瘤结节。虽然TD的组织学起源不明，部分研究显示TD与淋巴管、血管以及神经侵犯关系密切[4]，第8版AJCC分期则强调当在常规HE切片中观察到神经、脉管侵犯时，就将其视为相应的神经浸润和脉管侵犯。当患者肿瘤周围存在TD且无淋巴结转移时，目前的AJCC分期将其作为独立的pTN1c亚组[2]，但该亚组强调肿瘤无淋巴结转移，当存在淋巴结转移时，TD的评估便无临床意义。许多病理学家认为即使存在淋巴结转移，TD仍然具有预后价值[4]，因此虽然第8版AJCC分期将TD的概念进一步细化，但该定义是否合理，且将其如何纳入pN分期仍然需要更多的研究来统一观点。
图1 TD病理检查所见（苏木精—伊红染色，20×）
Fig.1 TD pathological examination image (hematoxylin eosin staining, 20×)
（图片来源于笔者科室）
1.2 TD的临床意义
据报道，在20%~25%患者的手术标本中可检出TD[5]。多项临床研究证实，TD与结直肠癌的不良预后相关。一项大样本的荟萃分析结果显示，TD与无病生存时间（disease-free survival，DFS）、总体生存时间（overall survival，OS）均相关[6]，但由于该研究对TD的定义不同，其可靠性较低。另一项针对Ⅲ期结直肠癌患者的研究显示，同时存在淋巴结转移和TD的患者预后相较于存在淋巴结转移但无TD的患者预后差，且该结论与淋巴结转移分组无关[7]。
TD与结直肠癌的不良预后相关性还体现在数量方面。一项涵盖418例存在淋巴结转移的Ⅲ期结肠癌患者的研究显示，无TD、1~2枚TD、 ≥ 3枚TD患者的5年生存率分别为35%、24%、2%[8]。另一项针对N1c期结直肠癌患者的研究显示，当TD数量＞3枚时患者预后较差，平均生存时间缩短了将近一半（16.5个月 vs. 32.5个月，P0.025）[9]。Shi[10]等回顾性分析SEER数据库内的2 900余例结肠癌患者资料发现，无TD、1~2枚TD、 ≥ 3枚TD患者的5年生存率分别为76.3%、68.9%、53.6%。本中心的研究也得到了类似结果，即TD数量＞3枚时，结直肠癌患者DFS显著缩短[11]。
是否可以将TD直接按照阳性淋巴结数量来进行TNM分期目前还存在疑问。一项大样本数据研究结果显示，结合TD数量为依据进行N分期后，104例（7.1%）原属于pN1组的患者被分到pN2组，这些患者预后差于重新分组后的pN1组，且DFS与原始分组中的pN2组相似[12]。国内的一项多中心研究证实，结合了TD作为淋巴结转移的TNM分期系统优于第7版的分期系统[13]。
虽然大量研究证实TD的存在和数量与预后相关，但这些研究还存在TD病理诊断标准不统一、治疗方式未纳入考虑、均为回顾性分析等问题，因此若要将TD视为等同于淋巴结转移的预后参考因素，并以此制定治疗方案，还需要可靠性更高的大样本前瞻性研究结果验证。为了提高对患者预后预测的准确性，同时为临床研究提供可靠数据积累，病理医师在日常病理报告中应提高对TD的识别能力，并参考《中国结直肠癌诊疗规范（2023年版）》中的建议，即若结直肠癌标本内存在TD，需报告其数量[14]。
2 ENE与结直肠癌
2.1 ENE的概念
ENE是指淋巴结内转移的肿瘤细胞突破淋巴结被膜浸润至周围组织的状态，如图2所示。这一概念在其他肿瘤中已有较多研究，但在结直肠癌中的应用尚处于起步阶段。ENE强调为明确的癌组织侵犯被膜，不包含非连续病灶如阳性淋巴结周围的癌栓或淋巴结被膜里的转移灶。也有研究认为，ENE应当包括上述情况，即ENE包括淋巴结被膜侵犯或被膜外TD[15]，但这一概念易与真正的TD混淆从而造成偏倚。
黑色箭头指示ENE。
图2 肠周淋巴结转移病理检查所见（苏木精—伊红染色，40×）
Fig.2 Pathological examination image of periintestinal lymph node metastasis (hematoxylin eosin staining, 40×)
（图片来源于笔者科室）
ENE的病理学评估标准尚无统一观点。一项针对口咽部鳞癌的研究提出一种ENE分级体系：0级（局限于淋巴结的肿瘤）、1级（肿瘤到达淋巴结边缘并伴有包膜增厚）、2级（肿瘤侵犯超出被膜 ≤ 1 mm）、3级（肿瘤侵犯超出被膜＞1 mm）和4级（广泛周围组织累及，无残留淋巴结结构），其中4级ENE与较差的预后有关[16]。另一项针对口腔鳞癌的研究将ENE分为3种类型：A型（被膜广泛突破或消失，肿瘤细胞浸润至被膜外）、B型（少量肿瘤细胞侵犯周围脂肪组织，被膜破坏）、C型（肉眼可见肿瘤侵及周围软组织），其中C型ENE与较差的预后有关[17]。为了精准预测患者预后、制定ENE的统一标准，还需要更多的临床研究数据支持。
2.2 ENE的临床意义
在其他癌种，如甲状腺癌[18]和乳腺癌[19]中，ENE均显示与临床预后相关。在最新版头颈部肿瘤的AJCC分期中，ENE已经是患者预后评估的一项重要因素[20]。在结直肠癌的研究中，ENE同样被证实与淋巴结转移、脉管和神经侵犯呈正相关，是结直肠癌一项独立预后因素[21]。一项大样本的荟萃分析证实，ENE与癌症患者的高死亡率、高复发率均有显著相关性，因此有专家建议参照头颈部鳞癌，将肠周淋巴结ENE计入TNM分期系统[22]。因此，病理医师应当注意ENE的评估，将其作为病理取材和阅片不可忽视的内容。
目前，相较于头颈部鳞癌和乳腺癌，结直肠癌的ENE相关研究较少，相应的临床数据并不全面，尚无针对根据肿瘤细胞最远端与淋巴结被膜的距离所划分的微小ENE（microscopic extra nodal extension，miENE）、根据影像表现所定义的临床ENE（clinical extra nodal extension，cENE）等概念的研究。因此，ENE应当引起病理医师和临床医师的重视，并开展大样本的临床研究以进一步优化结直肠癌患者的预后评估模型。由于被膜外侵犯可能局限于淋巴结的某一区域，因此为了准确评估存在ENE的淋巴结数量，完整的淋巴结被膜取材、观察很有必要，ENE概念的提出对未来肠周淋巴结的病理取材提出了新的要求。
3 nCRT时代结直肠癌淋巴结转移的病理学评估
目前nCRT在结直肠癌患者，尤其是中低位直肠癌患者的治疗中得到了广泛运用，该治疗方案显著改善了患者预后和生存质量，有研究表明，11.4%~27%的患者获得了病理完全缓解[23]。因此，结直肠癌新辅助化疗后根治性手术标本的精准病理学评估对于指导患者后续治疗具有极大参考价值。《中国结直肠癌诊疗规范（2023年版）》明确了0~3级的肿瘤退缩分级标准[14]，目前大多数病理科已经能准确地对肿瘤退缩进行分级[24]。
但目前的肿瘤退缩分级的病理学评估仍然存在一些问题，现行的分级标准只包含了对肿瘤原发灶的化疗反应评估，即通过对比纤维化范围与残余肿瘤细胞比例进行分级，却忽视了淋巴结内转移灶的化疗反应评估，后者作为TNM分期的重要组成部分，与患者预后密切相关，因此一些研究提出淋巴结转移灶应参考原发灶进行退缩分级[25]。有研究发现，淋巴结肿瘤退缩反应评分与肿瘤复发率相关，淋巴结转移灶反应差者需进一步化疗干预[26]。目前最新版的结直肠癌诊疗规范中并未提及此问题[14]，且淋巴结转移灶的退缩评估在临床实践中还存在诸多问题需要解决，如非纤维化为主的化疗反应的影响，包括淋巴结内的炎症反应、泡沫细胞聚集、胆固醇结晶、间质钙化等，容易导致观察者之间的主观性差异。另外，化疗易导致淋巴结被膜破坏，其镜下形态易与前文所述的TD、ENE混淆，甚至无法区分，这也增加了准确评估化疗反应甚至TNM分期的难度，即淋巴结转移灶的退缩是由阳性淋巴结还是由TD所发生的化疗后改变发展而来无法判断（图3），需要更多可靠的关于淋巴结化疗反应的病理学研究和相关共识指导。
A.肿瘤病灶可见大片纤维化及中央肉芽肿形成，视野上方少量残存淋巴结结构提示为淋巴结转移；B.大片纤维化为主的化疗反应，内无淋巴结结构。
图3 新辅助化疗后肠周脂肪内结节病理检查所见（苏木精—伊红染色，40×）
Fig.3 Pathological examination images of nodule in periintestinal fat after neoadjuvant chemotherapy (hematoxylin eosin staining, 40×)
（图片来源于笔者科室）
4 小结
随着结直肠癌个体化诊疗的进展，精准地评估结直肠癌的TNM分期，尤其是如何精准评估pN分期是当今的研究热点之一。其中针对TD、ENE及nCRT之后的淋巴结病理变化在结直肠癌中的应用都已经有文献报道，但由于ENE、TD的概念在不断变化，nCRT的手段也在不断进步，目前尚缺乏可靠的大样本前瞻性研究成果，希望未来能够看到更多的临床研究来为相关标准的制定提供更可靠的循证医学依据。
利益冲突声明 全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。
